Dans la finale de la saison, George (interprété par T.R. Knight) est grièvement blessé lorsqu'un bus saute un trottoir et le heurte, alors qu'il est en train de sauver la vie d'une femme. Malgré les efforts de ses collègues et amis, les blessures de George sont trop graves et il succombe à ses blessures.
La saison voit également plusieurs événements majeurs qui changent la vie des autres personnages principaux. Meredith (Ellen Pompeo) apprend qu'elle est enceinte du bébé de Derek (Patrick Dempsey). Cristina (Sandra Oh) et Owen (Kevin McKidd) se marient. Izzie (Katherine Heigl) continue de lutter contre son cancer et décide de quitter l'hôpital et de commencer une nouvelle vie.
Enfin, Alex (Justin Chambers) entame un nouveau chapitre de sa vie de résident en chirurgie pédiatrique.