Il est joué pendant un moment particulièrement poignant dans l'épisode "Everybody Hates Christmas", où Chris se sent isolé et mal compris pendant la saison des fêtes. La mélodie mélancolique de la chanson et les paroles sincères amplifient le poids émotionnel de la scène.
Il y a d'autres chansons tristes utilisées dans le spectacle, mais "God Only Knows" est fréquemment cité comme puissant et mémorable.