Mescudi a sorti sept albums studio :Man on the Moon :The End of Day (2009), Man on the Moon II :The Legend of Mr. Rager (2010), Indicud (2013), Satellite Flight :The Journey to Mother Moon ( 2014), Speedin' Bullet to Heaven (2015), Passion, Pain &Demon Slayin' (2016) et Man on the Moon III :The Chosen (2020). Il a également collaboré à plusieurs mixtapes, dont KIDS SEE GHOSTS (2018) avec Kanye West et WZRD (2012) avec Dot da Genius.
Mescudi a remporté deux Grammy Awards, pour la meilleure performance rap d'un duo ou d'un groupe pour "All of the Lights" (avec Kanye West, Rihanna, John Legend et Fergie) et pour la meilleure performance rap mélodique pour "Gorgeous" (avec Kanye West). . Il a également reçu des nominations pour l'album de l'année pour My Beautiful Dark Twisted Fantasy (2010) et Indicud (2013), ainsi que pour le meilleur nouvel artiste (2010).
En plus de sa carrière musicale, Mescudi est également apparu dans plusieurs films, dont Need for Speed (2014) et Bill &Ted Face the Music (2020). Il a également créé la série télévisée Entergalactic (2022) pour Netflix, basée sur son album du même nom.