Mewtwo ne peut être trouvé que dans les profondeurs de la grotte céruléenne. Mewtwo est incroyablement difficile à vaincre si vous n’êtes pas bien préparé. Tout d’abord, assurez-vous d’avoir attrapé au moins 40 Pokémon avant d’entrer dans la grotte. Vous aurez besoin de plusieurs Pokémon forts et de haut niveau pour vaincre les différents Pokémon à l’intérieur de la grotte. Assurez-vous également de faire le plein de potions Hyper et Max.
Pour atteindre la grotte céruléenne, visitez d’abord le Centre Pokémon sur la route 24, juste au-dessus de Fuchsia City. Parlez à la femme assise à la table à votre droite dès que vous entrez et elle vous demandera si vous souhaitez visionner un diaporama sur les grottes. Répondez « oui » et elle vous montrera plusieurs diapositives. Après le diaporama, elle vous remettra un plan de la ville représentant l'emplacement de la grotte céruléenne. Prenez cette carte et montrez-la au policier à gauche du centre. Après lui avoir montré votre carte, l'agent vous laissera passer. Dirigez-vous vers la route 25, qui est la porte au-dessus de la route 24.
Surfez sur l’eau et vous atteindrez une petite île avec un autre officier assis à gauche. Il ne vous laissera pas passer tant que vous n'aurez pas obtenu huit badges de gym. Après avoir obtenu le 8ème badge de gymnase, retournez sur la route 25. L'officier se déplacera et vous pourrez maintenant continuer vers la grotte céruléenne.
Avant d'entrer dans la grotte céruléenne, préparez votre équipe. Assurez-vous d'avoir un Pokémon qui connaît Surf et un Pokémon qui peut apprendre Flash (comme un Magnezone). Lorsque vous êtes prêt, entrez dans la grotte céruléenne et utilisez Flash. Commencez à courir le long du chemin tout en évitant les Pokémon sauvages qui apparaissent périodiquement. Continuez jusqu'à atteindre un étang; utilisez Surf pour traverser l’étang et atterrir le long du rivage de l’autre côté.
Continuez sur ce chemin jusqu'à arriver à une bifurcation. Prendre le chemin de gauche et continuer jusqu'à rencontrer une autre bifurcation avec deux chemins. Prendre le chemin de droite et continuer jusqu'à atteindre un autre étang. Surfez sur l’étang et atterrissez sur la rive de l’autre côté. Dès que vous atterrissez, regardez en bas et vous verrez Mewtwo dans une fosse sous vos pieds. Si vous souhaitez attraper Mewtwo, assurez-vous de réduire ses PV sans le vaincre. Lorsque sa santé est suffisamment faible, lancez une balle Ultra ou meilleure pour l'attraper.
Si vous battez Mewtwo, il disparaîtra pour toujours. Mewtwo ne réapparaîtra pas dans la grotte céruléenne et vous ne pourrez pas le trouver ailleurs.