* Sara Goldfarb (Ellen Burstyn) : Une femme veuve et vieillissante qui devient accro aux pilules amaigrissantes dans sa quête d'une silhouette plus mince.
* Harry Goldfarb (Jared Leto) : Le fils de Sara, qui rêve d'ouvrir une boutique de vêtements mais devient accro à l'héroïne avec son ami Tyrone.
* Tyrone (Marlon Wayans) : Le meilleur ami de Harry, qui devient également accro à l'héroïne et rêve de devenir trafiquant de drogue.
* Marion Silver (Jennifer Connelly) : La petite amie de Harry, qui lutte contre la dépendance à l'héroïne et rêve de devenir mannequin.
Le parcours de chaque personnage est étroitement lié, et leurs luttes individuelles contre la dépendance et la poursuite de leurs rêves contribuent au récit global.
Bien qu'il n'y ait pas un seul protagoniste central, Sara Goldfarb est souvent considérée comme le personnage le plus central en raison de l'accent mis par le film sur sa descente dans la dépendance et son impact dévastateur sur sa vie.