Télévision :
* Ally McBeal (1998-2002) : C'était son rôle marquant, celui de l'avocate excentrique et ambitieuse Nelle Porter. Cela lui a valu une nomination aux Golden Globes.
* Développement arrêté (2003-2006, 2013, 2018-2019) : De Rossi a joué Lindsay Fünke, sophistiquée et souvent sarcastique, un rôle qui est devenu l'un des favoris des fans.
* Scandale (2012-2017) : De Rossi a joué l'ambitieuse et manipulatrice Elizabeth North, la chef de cabinet de la Maison Blanche.
* Le Ellen Show (2004-2022) : Bien qu'elle ne joue pas un rôle d'actrice, elle était régulièrement présente dans The Ellen Show, qu'elle a coproduit et a souvent été vue en train d'interviewer des invités et de participer à des segments.
* De temps en temps (2022) : Elle a incarné un personnage nommé Jessica dans cette série Apple TV+.
Cinéma :
* Cri 2 (1997) : Son premier grand rôle au cinéma, celui d'un étudiant nommé Murphy.
* La nuit où nous l'avons appelé un jour (1998) : Un rôle principal dans un drame romantique.
* La fille d'à côté (2004) : Elle jouait le rôle d'une mystérieuse voisine.
* Maudit (2005) : Un rôle principal dans ce film d'horreur sur un groupe d'amis qui se retrouvent maudits.
* Qui est Clark Rockefeller ? (2010) : Un téléfilm dans lequel elle incarne le personnage principal, un escroc.
* La femme du voyageur temporel (2009) : Un second rôle dans cette adaptation cinématographique romantique.
Autre :
* Le Ellen Show (2004-2022) : Elle était coproductrice et apparaissait fréquemment dans la série.
* Le podcast Portia de Rossi : Elle a animé ce podcast sur sa vie, ses expériences et ses idées.
Cette liste n'est pas exhaustive, mais met en évidence certains des projets les plus importants et les plus réussis dans lesquels elle a participé.