* La Confédération Iroquoise : Cette puissante alliance de tribus amérindiennes basées dans la région des Grands Lacs représentait une menace constante pour les colonies françaises et les routes du commerce des fourrures. Les Iroquois étaient alliés aux Britanniques et aux Hollandais, qui leur fournissaient des armes et des fournitures.
* Les Britanniques : L'Angleterre et la France étaient engagées dans une rivalité de longue date pour le contrôle de l'Amérique du Nord. Cette rivalité s'est intensifiée à l'époque de La Salle, les deux pays se disputant la domination du commerce des fourrures et le contrôle des principales voies navigables.
* Les Néerlandais : Bien qu'ils ne soient pas aussi puissants que les Britanniques, les Néerlandais avaient une présence importante en Amérique du Nord, principalement dans la vallée de la rivière Hudson. Ils rivalisaient avec les Français pour le contrôle du commerce des fourrures et des emplacements stratégiques.
* Espagne : La France et l’Espagne étaient également rivales pour le contrôle de l’Amérique du Nord. Ils se sont affrontés pour des territoires en Floride, en Louisiane et dans la vallée du Mississippi.
Il est important de se rappeler que les explorations et les expéditions de La Salle visaient principalement à étendre l'influence française en Amérique du Nord, ce qui faisait de lui une cible pour ces puissances rivales. Il fait face à de nombreux défis de la part des Iroquois, des Britanniques et des Espagnols.
Par exemple, le Fort Saint-Louis de La Salle (construit près de l'actuel Starved Rock State Park dans l'Illinois) a été attaqué et détruit par les Iroquois. Bien qu'il n'ait pas été directement impliqué dans des batailles majeures contre les Britanniques ou les Espagnols, son travail a contribué aux tensions croissantes entre la France et ses rivaux.