* Louis CK dans le rôle de Louie, le personnage principal de la série, un col bleu bourru et souvent frustré.
* Pamela Adlon dans le rôle de Kim, la femme de Louie, une femme aimante mais souvent exaspérée.
* Fred Armisen dans le rôle d'Eddie, le meilleur ami de Louie, un gars décontracté et parfois désemparé.
* Megan Mullally dans le rôle de Lorna, la femme d'Eddie, une femme flamboyante et souvent exagérée.
L'émission mettait également en vedette des stars invitées récurrentes telles que :
* Jim Gaffigan comme Peter, un ami de Louie, causant souvent des ennuis.
* Stephen Root dans le rôle de Frank, le père de Louie, un homme souvent absent mais bien intentionné.
* Todd Barry comme Bob, un ami de Louie's, connu pour son humour pince-sans-rire.
"Lucky Louie" était connu pour son mélange unique d'humour, ancré dans la réalité, et pour mettre en valeur les luttes et les triomphes des gens ordinaires.