Three 6 Mafia a été formé en 1991 par DJ Paul et Juicy J. Les premières musiques du groupe ont été publiées sur leur propre label, Hypnotize Minds Records, et leur ont valu une popularité sur la scène hip hop underground. Le premier album du groupe sur un label majeur, Mystic Stylez, est sorti en 1995 et présentait les singles à succès "Da Summa" et "Tear Da Club Up".
Le deuxième album du groupe, Chapter 1:The End, est sorti en 1996 et présentait les singles à succès "N 2 Gether Now" et "Late Nite Tip". Le troisième album de Three 6 Mafia, Underground Vol. 1, est sorti en 2001 et présentait le single à succès "Sippin' on Some Syrup".
En 2003, Three 6 Mafia a remporté l'Oscar de la meilleure chanson originale pour sa chanson "It's Hard Out Here for a Pimp", qui a été présentée dans le film Hustle &Flow. Le groupe a depuis sorti plusieurs autres albums, dont Most Known Unknown (2005), Last 2 Walk (2008) et Laws of Power (2012).
Three 6 Mafia a été salué pour son son innovant et influent. Le groupe a contribué à populariser le horrorcore et a eu un impact significatif sur la scène rap de Memphis. Le groupe a également été controversé pour ses paroles, critiquées pour leur violence et leur misogynie.