Le scénario du film se concentre sur la découverte de l'Arche, un vaisseau spatial caché contenant une arme puissante, et sur la bataille qui s'ensuit contre les Decepticons. Les personnages humains se concentrent principalement sur Sam Witwicky (Shia LaBeouf) et sa nouvelle petite amie, Carly Spencer (Rosie Huntington-Whiteley).
Bien que la raison officielle de l'absence de Megan Fox n'ait pas été annoncée publiquement, il est largement admis que son départ était dû à des différences créatives avec le réalisateur Michael Bay. Il y aurait eu des tensions entre Fox et Bay lors de la production de Transformers :Revenge of the Fallen (2009).
Malgré son absence, le sort de Mikaela n'est pas explicitement évoqué dans le film. Il est sous-entendu qu'elle et Sam se sont séparés.