Elle a commencé à y travailler en 1896 en tant qu'« ordinateur » (personne qui analysait les données astronomiques), et elle a continué à y travailler pendant plus de 40 ans, jusqu'à sa retraite en 1940.
Durant son séjour à l'observatoire, elle a développé le Schéma de classification de Harvard. , un système de classification des étoiles en fonction de leurs types spectraux. Elle a également catalogué des centaines de milliers d’étoiles et découvert plus de 300 étoiles variables.