En 2001, Barrymore a cofondé la société de production Flower Films. La société a produit plusieurs films, dont Whip It (2009) et He's Just Not That Into You (2009).
En 2020, Barrymore a commencé à animer son propre talk-show, The Drew Barrymore Show. L'émission a été un succès critique et commercial et a remporté plusieurs prix, dont un Daytime Emmy Award pour un talk-show exceptionnel.
En plus de son travail au cinéma et à la télévision, Barrymore a également écrit deux livres, Little Girl Lost (1990) et Wildflower (2015). Elle est également co-fondatrice de la marque de beauté Flower Beauty.
Barrymore a été marié trois fois. Son premier mari était Jeremy Thomas, qu'elle a épousé en 1994. Ils ont divorcé en 1995. Son deuxième mari était Tom Green, qu'elle a épousé en 2001. Ils ont divorcé en 2002. Son troisième mari est Will Kopelman, qu'elle a épousé en 2012. Ils ont deux enfants ensemble, une fille nommée Olive et un fils nommé Frankie. Ils ont divorcé en 2016.