Scialfa est né à Deal, New Jersey, et a grandi à Ocean Township, New Jersey. Elle a commencé à jouer de la guitare et à écrire des chansons au début de son adolescence et a formé un groupe appelé « The Stones » au lycée. Après avoir obtenu son diplôme d'études secondaires, Scialfa a fréquenté l'Université de Miami, où elle a rencontré Bruce Springsteen.
En 1984, Scialfa rejoint le E Street Band en tant que choriste et guitariste. Elle est depuis devenue membre à part entière du groupe et contribue au processus d’écriture des chansons. Scialfa a sorti quatre albums solo :« Rumble Doll » (1993), « 23rd Street Lullaby » (2004), « Play It as It Lays » (2007) et « Constant Craving » (2016).
Scialfa a également été impliqué dans plusieurs projets avec d'autres artistes, dont Bob Dylan, Southside Johnny and the Asbury Jukes et Nils Lofgren. Elle a également écrit et produit des chansons pour plusieurs autres artistes, dont Bonnie Tyler et Keith Richards.
Scialfa est marié à Bruce Springsteen et ils ont trois enfants ensemble. Elle continue de tourner et d'enregistrer avec le E Street Band et est considérée comme l'une des musiciennes les plus respectées de l'industrie musicale.