Johnny Depp dans le rôle du capitaine Jack Sparrow :Depp reprend son rôle emblématique de pirate spirituel, rusé et charismatique Jack Sparrow, qui se lance dans une nouvelle aventure pour trouver la légendaire Fontaine de Jouvence.
Penelope Cruz dans le rôle d'Angelica Teach :Cruz incarne Angelica, une belle et dangereuse pirate qui croise la route de Jack Sparrow. Elle se révèle être la fille du célèbre pirate Barbe Noire.
Ian McShane dans le rôle de Barbe Noire :McShane incarne le capitaine Edward Teach, également connu sous le nom de Barbe Noire, l'un des pirates les plus redoutables et les plus redoutés de tous les temps. Il est le principal antagoniste du film et cherche la Fontaine de Jouvence pour atteindre l'immortalité.
Geoffrey Rush dans le rôle du capitaine Hector Barbossa :Rush revient dans le rôle d'Hector Barbossa, l'ancien capitaine pirate devenu corsaire. Il rejoint la quête de Jack Sparrow pour la Fontaine de Jouvence, cherchant la rédemption pour ses méfaits passés.
Kevin McNally dans le rôle de Joshamee Gibbs :McNally reprend son rôle de Joshamee Gibbs, le fidèle premier compagnon et confident de Jack Sparrow. Il accompagne Sparrow dans son voyage pour trouver la Fontaine de Jouvence.
Sam Claflin dans le rôle de Philip Swift :Claflin incarne Philip Swift, un jeune missionnaire et cartographe qui s'associe à Jack Sparrow. Il recherche la Fontaine de Jouvence pour guérir la maladie de son père.
Àstrid Bergès-Frisbey dans le rôle de Syrena :Bergès-Frisbey incarne Syrena, une mystérieuse sirène qui se retrouve mêlée à l'aventure de Jack Sparrow. Elle possède des connaissances précieuses sur la Fontaine de Jouvence.
Richard Griffiths dans le rôle du roi George II :Griffiths apparaît comme le roi George II de Grande-Bretagne, qui envoie une expédition navale dirigée par le capitaine Hector Barbossa pour trouver la Fontaine de Jouvence avant que les Espagnols ne puissent la revendiquer.
En plus de ces rôles principaux, le film présente plusieurs autres acteurs notables dans des rôles de soutien, dont Judi Dench dans le rôle de l'énigmatique prêtresse vaudou Madame Jollywood et Keith Richards, qui fait une apparition dans le rôle du père de Jack Sparrow, le capitaine Teague.