La grande rupture de Pempengco a eu lieu en 2006, lorsqu'elle a joué le rôle de "Nora Clark" dans le film de danse "Step Up". Le film a été un succès commercial, rapportant plus de 114 millions de dollars dans le monde. La performance de Pempengco dans le film a été acclamée par la critique et elle a été nominée pour un MTV Movie Award pour la « Meilleure performance révolutionnaire ».
Suite au succès de « Step Up », Pempengco a joué dans plusieurs autres films et émissions de télévision, dont « Bring It On :In It to Win It » (2007), « The LXD :The Legion of Extraordinary Dancers » (2008) et "Rêves américains" (2008). Elle est également apparue dans les vidéoclips de "Umbrella" de Rihanna et "Disturbia" de Rhianna.
En 2010, Pempengco a fait ses débuts en tant que réalisatrice avec le court métrage « The Other Side of the Mirror ». Le film a été projeté dans plusieurs festivals de cinéma, dont le Festival du film de Sundance et le Festival international du film de Toronto.
En plus de sa carrière d'actrice et de réalisatrice, Pempengco est également danseuse et chanteuse. Elle a sorti deux albums, « Charice » (2008) et « Infinity » (2009). Elle a également parcouru le monde, se produisant lors de concerts et de festivals.
Ces dernières années, Pempengco a évolué vers une image et un nom plus neutres en matière de genre et s'identifie désormais comme une femme transgenre. Elle a parlé de son expérience en tant que personne transgenre et est devenue une défenseure des droits LGBTQ+.