Annable est née et a grandi à Suffern, New York. Il a fréquenté le Suffern High School, où il a joué au basket-ball et au baseball. Il a ensuite fréquenté l'Université Cornell, où il s'est spécialisé en anglais et a été membre de l'équipe masculine de basket-ball Cornell Big Red. Après avoir obtenu son diplôme universitaire, Annable a déménagé à Los Angeles pour poursuivre une carrière d'acteur.
Annable a fait ses débuts à la télévision en 2002, avec un rôle principal dans la sitcom Reba. Il a ensuite joué un rôle récurrent dans le feuilleton All My Children de 2002 à 2003. En 2004, Annable a décroché son rôle de Justin Walker dans le drame ABC Brothers &Sisters. La série a été un succès critique et commercial et a duré cinq saisons.
Après la fin de Brothers &Sisters, Annable a joué des rôles principaux dans la comédie dramatique de courte durée What About Brian et le drame Red Band Society. Il est également apparu dans les films Little Black Book (2004), The Prince and Me (2004), Fired Up ! (2009) et Tuer Katie Malone (2010).
Annable est marié à l'actrice Odette Annable. Le couple a un enfant, une fille née en 2015.