- Nicolas Cage dans le rôle de Benjamin Franklin Gates, cryptologue et chasseur de trésors.
- Diane Kruger dans le rôle d'Abigail Chase, une historienne et linguiste qui est l'intérêt amoureux de Gates.
- Justin Bartha dans le rôle de Riley Poole, l'ami et partenaire féru de technologie de Gates.
- Jon Voight dans le rôle de Patrick Gates, le père de Benjamin et ancien chasseur de trésor.
- Harvey Keitel dans le rôle de l'agent Peter Sadusky, un agent du FBI qui se méfie au départ de Gates mais devient plus tard son allié.
- Sean Bean dans le rôle de Ian Howe, un chasseur de trésors impitoyable qui est le principal rival de Gates.
- Helen Mirren dans le rôle du Dr Emily Appleton, historienne et mentor de Gates.