Bien qu'il ne s'agisse pas explicitement de la Route 66, l'histoire implique le personnage de Tom Cruise, David Aames, qui entreprend un voyage de découverte de soi après un accident qui a bouleversé sa vie.
Il rencontre une mystérieuse femme nommée Julie (jouée par Penelope Cruz) qui remet en question sa vision de la vie et de l'amour. Bien que le film ne présente pas spécifiquement la Route 66, l'aspect voyage et les thèmes de la découverte de soi s'alignent sur le concept d'un road trip.